SGLT-2抑制剂在CKD治疗领域的新进展

新型降糖药SGLT-2抑制剂不只在糖尿病领域发挥作用,还可以扩展到CKD领域,化身护肾药。本期心对话,我们邀请到中国人民解放军总医院内分泌科母义明教授,北京大学人民医院肾内科左力教授以及空军军医大学西京医院内分泌科姬秋和教授共同探讨SGLT-2抑制剂在CKD领域的研究进展。

Part 1

左力:DAPA-CKD研究解读

一. DAPA-CKD研究设计理念

慢性肾脏病(CKD)是导致心血管疾病、全因死亡和生活质量下降的重要原因。目前被证明能延缓CKD进展的药物只有ACEI和ARB。已有大型临床研究证实,达格列净等钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂能够改善2型糖尿病患者的肾脏和心血管预后。DAPA-HF研究表明,无论心衰患者是否有糖尿病,达格列净都能改善患者心衰预后,降低心血管死亡风险。DAPA-CKD研究假设达格列净可以保护肾功能,改善糖尿病及非糖尿病慢性肾脏病患者的预后。

二. DAPA-CKD研究设计和患者人群1. 研究目的DAPA-CKD试图评估在ACEI/ARB等标准治疗的基础上,添加达格列净对降低合并或不合并2型糖尿病的CKD患者肾脏和心血管结局风险的作用是否优于安慰剂。主要终点为包括eGFR持续下降≥50%、发生终末期肾病、肾病死亡或心血管死亡在内的复合终点。次要终点包括eGFR持续下降≥50%、发生终末期肾病、肾病死亡的复合终点,心血管死亡或心衰住院复合终点、以及全因死亡。2. 研究设计主要入组标准:≥18岁;eGFR为25~75 mL/min/1.73m2;UACR为200~5000 mg/g;若无禁忌,已使用稳定最大耐受剂量ACEI/ARB治疗≥4周。主要排除标准:1型糖尿病;多囊肾,狼疮性肾炎,ANCA相关性血管炎;入组前6个月内使用过免疫抑制剂治疗。

DAPA-CKD是首个探索在标准治疗基础上,SGLT-2抑制剂在合并或不合并2型糖尿病的CKD患者中的肾脏结局研究,入组了广泛的肾病患者,支持达格列净在广泛蛋白尿肾病患者的结果。三. DAPA-CKD研究结果研究发现,无论是否伴有2型糖尿病,与安慰剂相比,达格列净在标准治疗基础上显著降低患者主要终点风险39%(HR 0.61,95%CI 0.51~0.72,P<0.0001)。

主要终点结果在次要终点方面,与安慰剂相比,达格列净显著降低肾脏特异性终点44%,包括eGFR持续下降≥50%、发生终末期肾病或肾病死亡,维持性透析、肾移植或肾病死亡风险降低34%。另外,就心血管死亡或心衰住院的次要终点而言,达格列净较安慰剂组显著降低29%(HR 0.69,95%CI 0.53~0.88),全因死亡风险显著降低31%(HR 0.69,95%CI 0.53~0.88)。

在安全性方面,达格列净不良事件数与安慰剂相当,安全性良好,进一步验证了达格列净的安全性数据。上述结果表明,对于CKD患者,无论是否合并2型糖尿病,达格列净相比于安慰剂可降低肾衰风险,降低心血管死亡或因心衰住院风险,并延长患者生存期。此外,达格列净具有良好的耐受性,与既往研究显示的安全性一致。2020年KDIGO慢性肾脏病患者糖尿病管理指南推荐SGLT-2抑制剂与二甲双胍共同作为糖尿病合并CKD患者的一线治疗药物。

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姬秋和:从预防到治疗--SGLT-2抑制剂与糖尿病肾病的全程管理

一. 糖尿病肾病的预防

1. 糖尿病肾病防治现状目前,糖尿病已超过慢性肾小球肾炎,成为中国CKD的首要病因,与此同时,糖尿病合并CKD的患病率有所升高。与非糖尿病肾病相比,糖尿病肾病患者的预后更差,但目前这部分患者的知晓率、筛查率、诊断率均较低。

蛋白尿和eGFR是评估糖尿病患者肾脏并发症的重要指标。蛋白尿是慢性肾病进展的危险因素。研究显示,基线尿蛋白阳性可使CKD进展风险显著增加,且蛋白尿水平越高,CKD进展风险越大。因此,2型糖尿病患者确诊后应立即进行蛋白尿等相关筛查并定期随访,并尽早干预治疗。我国及亚洲多国糖尿病肾病的治疗及控制率不容乐观, 应强调积极筛查、早期发现、综合干预,改善糖尿病肾病的防治现状。

2. 治疗进展2001 年 RENAAL 和 IDNT 研究证实了 RAAS 抑制剂对 T2DM 合并 CKD 患者的肾脏硬终点获益,从此 ACEI/ARB 的肾脏获益受到指南推荐,成为糖尿病合并 CKD 标准治疗药物。

虽然RAASi治疗带来了CKD治疗的一次变革,但是糖尿病合并肾病患者残余风险仍然很高。过去 20 多年,众多 CKD 新药研究均以失败告终!直至 SGLT-2抑制剂相关研究的发布,终于迎来了糖尿病合并 CKD 阴云中的一线曙光!SGLT-2抑制剂引领了CKD防治的二次革命,依赖新型作用机制,能够综合管理糖尿病合并肾病患者的危险因素。DECLARE-TIMI 58研究试图在广泛、早期人群中(平均eGFR 85 ml/min/1.73m2,超过90%患者eGFR>60 ml/min/1.73m2),评估达格列净对2型糖尿病的心肾终点的影响。研究纳入17160例≥40岁以上的2型糖尿病患者,1:1随机分为达格列净(10 mg每天)或安慰剂治疗组,中位随访时间为4.2年。主要终点包括心血管死亡、心梗、卒中组成的复合终点,以及心衰住院或心血管死亡的复合终点。次要终点包括肾脏复合终点、全因死亡。结果显示,达格列净降低预先设定的肾脏特异性复合终点风险达47%,降低终末期肾病风险达69%。

在不同的亚组中,无论患者基线肾功能是否正常,无论基线是否合并心血管相关疾病,达格列净延缓肾病进展的效应均一致。

此外,DECLARE-TIMI 58研究能够显著降低2型糖尿病患者新发蛋白尿的风险,逆转蛋白尿进展。DECLARE-TIMI 58研究为尚未发生ASCVD但合并高危因素的患者提供了证据。

2019年发表于LANCET子刊的荟萃分析,纳入EMPA-REGOUTCOME、CANVASPROGRAM、DECLARE-TIMI 58和CREDENCE四项研究,分析SGLT-2抑制剂对肾脏事件的影响。结果显示,患者eGFR越高时干预,使用SGLT-2抑制剂获益更大。

二. 慢性肾脏病的治疗DAPA-CKD研究将获益人群扩展到非2型糖尿病的CKD患者,与安慰剂相比,达格列净在标准治疗基础上显著降低患者主要终点风险39%,降低患者死亡风险31%。DAPA-CKD首次在伴或不伴糖尿病的CKD患者中获得阳性结果。SGLT-2抑制剂对肾脏血流动力学作用机制如下图所示。SGLT-2抑制剂能够修复管球反馈,改善肾小球高滤过状态。

2020年ADA指南提出,无论血糖是否达标,合并CKD的糖尿病患者应使用SGLT-2抑制剂治疗。

中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用中国专家共识指出,无论血糖是否达标,合并CKD的2型糖尿病患者,都推荐SGLT-2抑制剂治疗。治疗管理流程如下。

2020年KDIGO指南更新,推荐二甲双胍与SGLT-2抑制剂共同作为糖尿病合并CKD患者的一线治疗方案。糖尿病合并CKD患者,现有治疗方案中,如果血糖已达标且适宜应用,可停止或减少目前的降糖药物剂量以增加SGLT-2抑制剂。综合上述研究证据,从预防到治疗,达格列净引领糖尿病肾病的二次革命。

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专家讨论

问题1:达格列净对狼疮性肾炎患者,在蛋白尿方面有无获益?左力教授:从循证医学角度来讲,还没有关于SGLT-2抑制剂用于狼疮性肾炎的治疗证据。是否获益还需视情况而定,四型狼疮性肾炎存在活动性病变,只靠SGLT-2抑制剂不可行,还需要针对活动性病变治疗。而对于原发性肾炎患者,体内无活动性病变,此时使用SGLT-2抑制剂治疗能够获益。问题2:起始使用低剂量SGLT-2抑制剂能够避免肾小球滤过率下降吗,是否有必要?姬秋和教授:相关研究显示,在非常早期加用SGLT-2抑制剂,肾小球滤过率曲线会出现短暂下降,随后趋于平缓,长期使用会延缓eGFR下降。而肾功能不好的患者,入球小动脉收缩,肌酐排泄不佳,此时需要谨慎,肾小球滤过率低,尤其是30 mL/min/1.73m2以下的患者不考虑用SGLT-2抑制剂,而45 mL/min/1.73m2以下也要注意,以免引起急性肾衰。但总体而言,多数患者使用SGLT-2抑制剂对于肾小球滤过率有保护作用,可以减缓其下降。早期谨慎加用即可,无需担心剂量问题。问题3:达格列净有可能导致尿酮体阳性,是否意味着其会促进尿酮体的排泄?姬秋和教授:SGLT-2抑制剂具有排糖作用,从机体能量平衡角度讲,使用SGLT-2抑制剂的人群,β-羟基酸会轻度增高。β-羟基酸是酮体的一个成分,轻度增高时会有获益,但过度增高会导致酮症酸中毒。故β细胞功能不佳者,使用SGLT-2抑制剂会出现正常血糖下的酮症酸中毒。因此,这部分患者需慎用SGLT-2抑制剂,使用时至少要有胰岛素的保护。问题4:使用了SGLT-2抑制剂,肌酐升高多少需要停用?左力教授:目前,尚无证据显示使用SGLT-2抑制剂,肌酐升高多少需要停用。SGLT-2抑制剂和ACEI/ARB不同,使用SGLT-2抑制剂会导致入球小动脉的收缩,引起肾小球滤过率下降,从而影响球管平衡。所以SGLT-2抑制剂引起的肌酐一过性升高,相比于ACEI/ARB可能不明显。但如果肌酐出现较大幅度的升高,需引起警惕,寻找原因,以进行针对性处理。问题5:双肾囊肿时,如果患者eGFR为45 ml/min/1.73m2,使用达格列净是否有益?左力教授:单纯肾囊肿通常不影响肾功能。肾囊肿可能不是引起eGFR 45 ml/min/1.73m2的重要原因,患者可能还合并糖尿病或高血压,或有各种原因导致的慢性间质性肾炎等。此外,到目前为止,各类SGLT-2抑制剂都强调eGFR在45 ml/min的患者以上使用。而对于老年人或有多种疾病的患者,无论存在肾囊肿还是其他问题,eGFR降至45 ml/min/1.73m2左右时一定要密切观察肾小球滤过率的下降速度,下降较多的患者建议谨慎使用SGLT-2抑制剂。问题6:SGLT-2抑制剂降低蛋白尿的作用和剂量有关系吗?是否是剂量依赖产生的作用?姬秋和教授:任何一个药都有安全剂量,不能无限制的增加。现在国内推荐SGLT-2抑制剂的剂量都是基本剂量,效果非常好,目前尚无更大剂量的相关研究证据。问题7:糖尿病足下肢动脉病变比较重,合并有脑梗,无明显的梗塞后遗症,应用SGLT-2抑制剂合适吗?

母义明教授:对于缺血性疾病,尤其脑梗患者,一般不推荐使用SGLT-2抑制剂。因为此药有脱水、减少血容量的作用。同时,在既往研究中,尚未发现SGLT-2抑制剂对脑梗脑卒中有明显的效果。但其他情况下,如与其他药联合时可以考虑使用。总之,对于下肢病变比较重,已经有脑梗的患者,不推荐或不强烈推荐单独使用SGLT-2抑制剂。问题8:存在前列腺肥大,已有尿不畅的男性患者使用SGLT-2抑制剂,是否会诱发尿潴留和急性前列腺炎?

母义明教授:SGLT-2抑制剂的使用会出现泌尿系统感染和生殖系统感染,会对尿潴留和前列腺炎产生一定影响。故存在前列腺肥大,已有尿不畅的男性患者使用SGLT-2抑制剂确实会加重前列腺的炎症反应。此外,对于前列腺肥大、存在尿潴留的患者,不能大量饮水,以免加重尿潴留。问题9:达格列净是否会导致患者消瘦,体重明显下降?母义明教授:达格列净可能会导致患者消瘦。到目前为止,SGLT-2抑制剂是降低体重最强的药物,甚至超过了目前在中国上市的GLP-1受体激动剂。所以消瘦的患者建议谨慎使用。但此类药物降低体重与血糖有关,血糖越高,体重降低越多;如果患者血糖并不是特别高,已经降至接近正常水平,使用此药后体重便不会进一步下降。问题10:心功能不全、尿量少,可以使用达格列净吗,有意义吗?姬秋和教授:慢性肾功能不全和心衰的时候,使用SGLT-2抑制剂可以改善心功能。正如DAPA-HF研究显示,在心衰患者中,合并和不合并糖尿病都会有获益。因此心功能不全,特别是心衰患者,完全可以使用SGLT-2抑制剂。问题11:肾动脉狭窄的患者属于SGLT-2抑制剂的禁忌人群吗?左力教授:肾动脉狭窄,尤其是双侧肾动脉狭窄,用ACEI/ARB会出现一些问题。单侧肾动脉狭窄可以从小剂量开始慢慢滴定ACEI/ARB到安全的剂量,如果患者肾功能并无下降,钾浓度没有上升,则较为安全。而SGLT-2抑制剂类似于ACEI/ARB,但使用时可能有一定限制,患者使用后入球小动脉收缩,肾小球滤过率下降,对球管平衡会有影响。所以肾动脉狭窄的患者可能要从小剂量开始尝试,但警惕有肾功能变差和高钾血症的风险。


2020-11-20 17:15admin admin 点击

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